一种达比加群酯的制备方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种达比加群酯的制备方法。

背景技术：

达比加群酯(Dabigatran etexilate)，化学名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式：

系由德国Boehringer Ingelheim公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂。于2008年4月在德国和英国率先上市，2008年欧洲和加拿大批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓。美国食品和药物管理局于2010年9月批准了将口服抗凝血药达比加群酯用于房颤患者卒中预防。2011年2月日本厚生省批准该药用于非瓣膜病性心率异常患者缺血性中风和全身性血栓发作的预防。

德国Boehringer Ingelheim公司于1998年(WO9837075)报道了达比加群酯的一条合成路线，如下所示：

上述路线中式I化合物与式II’化合物在N,N’-羰基二咪唑(CDI)和醋酸作用下环合生成式III化合物，后化合物III在酸作用下与碳酸铵反应生成式IV化合物，式IV化合物再与式V化合物加成得到达比加群酯终产物。但在第一步反应中用到的式II’化合物价格较高，且使用的CDI易吸水变质，不容易保存。后来有研究者对其合成进行改进，例如CN104003977A、CN102633713A、CN102850325A专利申请中改用酰卤与二氨基化合物来合成苯并咪唑类结构，由于酰氯化合物刺眼，毒性大，且成本较高，不利于工业化大生产。CN104987323A专利申请中又稍加改进,用酸酐与二氨类化合物来合成，但酸酐需要用酰氯与II’化合物来制备,因此仍然具有生产成本高的缺陷。

技术实现要素：

本发明提供了一种达比加群酯的制备方法，与此前已知方法相比，本发明提供的方法具有生产成本低廉、收率高、且反应条件温和，避免了使用不稳定试剂等优点。

本发明是通过提供制备式II化合物N-(4-氰基苯基)氨基乙酸酯这种易得化合物，与二胺类化合物直接环合来实现目标的。

本发明的一个方面，提供一种制备达比加群酯的方法，包括如下步骤：

A)在惰性溶剂中，式I所示化合物与式II所示化合物反应得到式III所示化合物；

其中，R选自甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；

B)在惰性溶剂中，式III所示化合物经氯化氢溶液活化后与铵盐反应，得到产物IV；

C)在惰性溶剂中，式IV所示化合物与式V所示化合物在缚酸剂作用下反应，得到达比加群酯VI。

以上所述的制备方法，其中，所述惰性溶剂包括甲苯、二甲苯、乙酸、丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二苯醚中的一种或多种；优选地，所述惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

以上所述的制备方法，其中，步骤(A)的反应中式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1～2。

以上所述的制备方法，其中，优选地，步骤(A)的反应中式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1.1。

以上任一所述的制备方法，其中，步骤(A)的反应的温度优选为60℃～200℃，反应时间优选为2～20小时。

以上所述的制备方法，其中，优选地，所述反应的温度为100～150℃。

以上所述的制备方法，其中，步骤(B)中所述氯化氢溶液为氯化氢溶于反应溶剂中获得的，所述反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。

以上所述的制备方法，其中，步骤(B)中所述铵盐为氯化铵、碳酸铵或硫酸铵中的一种。

以上所述的制备方法，其中，步骤(C)所使用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶中的一种或多种。

本发明首次提出以N-(4-氰基苯基)氨基乙酸酯类化合物与二胺类化合物缩合制备苯丙咪唑类化合物III，减少了CDI类试剂的使用， 使反应所需试剂的保存更简便；由于本发明使用的式II所示化合物比现有技术中使用的式II’所示化合物易于制备，所以式II所示化合物价格便宜，因此可以大大降低生产成本，简化了生产操作；反应条件温和，反应易控；且本发明使用的试剂不会产生刺眼或刺鼻气味，毒性低，对人较安全；实验证明，本发明的达比加群酯的收率较高，可以达到78％，证明适合应用于工业化生产。

说明书附图

图1是本发明达比加群酯结晶一次后纯度检测HPLC图谱，从图中可以看出达比加群酯(11.60min)初品纯度达到99.73％，单杂0.26％。

图2是本发明达比加群酯结晶两次后的HPLC图谱，从图中可以看出达比加群酯(11.60min)纯度为99.70％，单杂均小于0.1％。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中所述的室温均指温度20～30℃。

实施例1制备N-(4-氰基苯基)氨基乙酸乙酯(II)

室温下，对氨基苯腈(11.8g，0.1mol)和碳酸钾(10.0g，0.1mol)加入乙腈(100ml)中，搅拌下滴加溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)，升温至回流，反应16h后，冷却至室温，过滤，浓缩除去溶剂，残余物加水搅拌，过滤，水洗两遍，再经甲苯重结晶得到II(17.9g，88％)。

实施例2制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并 咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(III)的方法(一)

500mL反应瓶中，加入3-[N-(4-甲胺基-3-氨基苯甲酰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(I)(16.4g，0.048mol)、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸乙酯(II)(11.2g，0.055mol)和300mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，搅拌1h，升温到120℃搅拌反应10h。降至室温后，反应液倒入1000ml冰水中析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤3次得到粗品III，在用乙酸乙酯重结晶得到纯品(18.3g，79％)。

制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(III)的方法(二)

500mL反应瓶中，加入3-[N-(4-甲胺基-3-氨基苯甲酰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(I)(16.4g，0.048mol)、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸乙酯(II)(14.7g，0.072mol)和300mL二甲苯，搅拌1h，升温到100℃搅拌反应20h。降至室温后，反应液析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤3次得到粗品III，在用乙酸乙酯重结晶得到纯品(13.5g，58％)。

制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(III)的方法(三)

500mL反应瓶中，加入3-[N-(4-甲胺基-3-氨基苯甲酰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(I)(16.4g，0.048mol)、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸乙酯(II)(14.7g，0.072mol)和300mL DMSO(二甲亚砜)，搅拌1h，升温到140℃搅拌反应20h。降至室温后，反应液倒入1000ml冰水中析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤3次得到粗品III，在用乙酸乙酯重结晶得到纯品(17.8g，77％)。

制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(III)的方法(四)

500mL反应瓶中，加入3-[N-(4-甲胺基-3-氨基苯甲酰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(I)(16.4g，0.048mol)、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸乙酯(II)(11.8g，0.058mol)和300mL丙酸，搅拌1h，升温到130℃搅拌反应12h。降至室温后，反应液倒入1000ml碳酸钠溶液中(10％)中析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤3次得到粗品III， 在用乙酸乙酯重结晶得到纯品(18.8g，81％)。

实施例3制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(IV)

3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(III)(10.0g，0.021mol)加入6M的氯化氢的乙醇溶液(50ml)，室温搅拌一晚。蒸去过量溶剂，将剩余物溶于40ml乙醇溶液中，加入碳酸铵(19.2g，0.2mol)，室温下搅拌过夜。过滤，除去不溶物，滤液减压浓缩至干。将剩余物溶于60ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(5∶1)中，室温搅拌反应2h。抽滤，干燥，得化合物IV的盐酸盐(10.2g，92％)。

实施例4制备达比加群酯(VI)

将IV(10.0g，18.6mmol)溶入THF(四氢呋喃)(75ml)和水(15ml)中，加入碳酸钾(9.4g，65.0mmol)，室温搅拌0.5h，冷至10℃以下，加入氯甲酸正己酯(4.30g，26.1mmol)，搅拌2h。浓缩溶剂，加入乙醇100ml，搅拌1h，抽滤，减压浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶两次，得8.62g固体达比加群酯，收率78％，mp:127～128℃。对两次结晶获得的达比加群酯分别进行HPLC检测,检测设备：Agilent 1200高效液相色谱仪，VWD检测器；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(150×4.6mm，5μm)；柱温：30℃，(流动相)：0.2％H₃PO₄磷酸-乙腈(3:2)，流速：1.0ml/min，检测波长：254nm，进样量10μL，从检测结果可以看出，达比加群酯结晶两次的纯度均大于99％，具体各检测结果的峰面积情况见表1和表2，从图谱中也可以直观地看出杂峰面积非常小(具体见图1和图2)。

表1为本发明图1的达比加群酯第一次结晶产物的检测图谱的峰面积情况

表2为本发明图2的达比加群酯第二次结晶后的检测图谱的峰面积情况

最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。