用于治疗DDR基因突变转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼与抗雄激素的组合的制作方法

发明领域本发明涉及用于治疗dna损伤修复(ddr)基因突变转移性去势敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer)的组合疗法。具体地，本发明涉及一种组合疗法，其包含他拉唑帕尼(talazoparib)或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。本发明还涉及相关的治疗方法，药物组合物和药物用途。

背景技术：

1、前列腺癌是导致男性癌症死亡的第二大原因。尽管在最近几年局部疾病的发病率开始下降，但是诊断患有转移性前列腺癌的患者的数量则已经增加了。与乳腺癌类似，前列腺癌是一种激素驱动的疾病。睾酮和其他男性性激素统称为雄激素，是正常前列腺和前列腺癌细胞生长的关键。雄激素可以通过结合并激活雄激素受体来促进前列腺癌细胞生长。雄激素受体(ar)是一种雄激素刺激的转录因子，已知其在促进某些癌症中发挥作用，包括前列腺癌的发生和进展。

2、抗雄激素被认为可以通过多种不同的机制阻抑(suppress)雄激素活性。批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer)和转移性高风险去势敏感性前列腺癌的一个示例是醋酸阿比特龙(abiraterone acetate，以zytigatm销售)，其为一种甾体cy17a1抑制剂，被批准可与强的松组合。一类具体的抗雄激素是雄激素受体抑制剂，也称为雄激素受体拮抗剂，其被认为是与内源性配体(雄激素)竞争雄激素受体。当拮抗剂与雄激素受体结合时，它被认为会诱导受体本身的构象变化，这阻碍关键雄激素调节基因的转录并因此抑制雄激素本身如睾酮和双氢睾酮的生物学效应。恩杂鲁胺(enzalutamide，以销售)是一种被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌的非甾体雄激素受体抑制剂。

3、转移性去势敏感性前列腺癌(mcspc)也称为转移性激素敏感性前列腺癌(mhspc)，是一种晚期前列腺癌，已扩散到身体的前列腺区以外的其他部位。mcspc可以诊断为新发的(de novo)(患者最初表现为转移性疾病，之前没有治疗过局部疾病)，也可以在局部疾病治疗后复发。数十年以来，包括转移性疾病在内的晚期前列腺癌的护理标准是激素疗法，也称为雄激素剥夺疗法(adt)，其旨在降低睾酮水平。adt仍然是治疗mcspc的骨干疗法。包括多西他赛、阿比特龙加强的松、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺在内的几种治疗在用于与adt联合使用或与物理阉割例如双侧睾丸切除术一起使用时均显示出临床益处。

4、聚adp核糖聚合酶(parp)参与细胞中dna修复的自然发生过程。parp抑制已被证明是一种有效的通过诱导合成致死性针对与双链dna修复基因中的种系突变相关的肿瘤的治疗策略(sonnenblick,a.,et al.,nat rev clin oncol.,2015.12(1),27-4)。

5、他拉唑帕尼是一种有效的口服parp抑制剂，其对携带损害脱氧核糖核酸(dna)修复(一种称为合成致死性的效应)的基因突变的人癌症细胞系具有细胞毒性，并且通过在dna上捕获parp蛋白，从而阻止dna修复、复制和转录。

6、化合物他拉唑帕尼为“(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮”，并且“(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1-2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮”(也称为“pf-06944076”、“mdv3800”和“bmn673”)是一种parp抑制剂，具有以下结构，

7、

8、国际公开wo 2010/017055和wo 2012/054698公开了他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐，包括甲苯磺酸盐。国际公开wo 2011/097602、wo 2015/069851和wo 2016/019125描述了制备他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)的另外的方法。国际公开wo2011/097334和wo 2017/075091公开了使用他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)治疗癌症的另外的方法。

9、作为单一药剂的他拉唑帕尼已经在患有多种类型的dna修复途径异常的实体瘤患者中证明了疗效和可接受的毒性。也有数据支持他拉唑帕尼联合化疗在实体瘤类型中的疗效。

10、他拉唑帕尼(以销售)被批准用于治疗患有转移性her2阴性乳腺癌和gbrca1/2突变的患者。此外，在talapro-1研究中，正在在多西他赛预处理的患有ddr缺乏转移性去势抵抗性前列腺癌的患者中研究他拉唑帕尼单一疗法的益处(de bono,j.等人，jclin oncol.2020；38:5566)。

11、仍需要用于治疗癌症的改进的疗法。患有mcspc和ddr基因突变的患者与预后不良有关。有必要开发另外的疗法，该疗法将延长发生去势抵抗的时间，进而也将延长总生存期(overall survival)。本发明的组合被认为具有一个或多个优点，如与单独使用任一种治疗剂的治疗相比提高了治疗益处；有可能实现改进的给药时间表；有可能克服抵抗机制等。根据以下描述，本发明的这些和其他优点将变得显而易见。

技术实现思路

0、发明概述

1、下文描述的本发明的每个实施方案可与本文描述的本发明的一个或多个其他实施方案(与其组合的实施方案不一致)组合。此外，下面描述本发明的每个实施方案在其范围内包括本发明化合物的药学上可接受的盐。因而，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文描述的所有化合物的描述中。

2、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种dna损伤修复基因突变，所述方法包括向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

3、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期(radiographic progression-freesurvival)延长。

4、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，总生存期延长。

5、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗(castration resistance)的发生延长。

6、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，前列腺特异性抗原(psa)进展的时间延长。

7、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

8、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期延长。

9、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，总生存期延长。

10、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗的发生延长。

11、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，前列腺特异性抗原(psa)进展的时间延长。

12、在本发明的一个实施方案中，所述至少一种dna损伤修复基因突变选自：atm、atr、brca1、brca2、cdk12、chek2、fanca、mlh1、mre11a、nbn、palb2和rad51c。

13、在本发明的一个实施方案中，所述至少一种dna损伤修复基因突变选自：atm、brca1和brca2。

14、在本发明的一个实施方案中，所述至少一种dna损伤修复基因突变选自：atr、cdk12、chek2、fanca、mlh1、mre11a、nbn、palb2和rad51c。

15、在本发明的一个实施方案中，所述至少一种dna损伤修复基因突变是atm；所述至少一种dna损伤修复基因突变是atr；所述至少一种dna损伤修复基因突变是brca1；所述至少一种dna损伤修复基因突变是brca2；所述至少一种dna损伤修复基因突变是cdk12；所述至少一种dna损伤修复基因突变是chek2；所述至少一种dna损伤修复基因突变是fanca；所述至少一种dna损伤修复基因突变是mlh1；所述至少一种dna损伤修复基因突变是mre11a；所述至少一种dna损伤修复基因突变是nbn；所述至少一种dna损伤修复基因突变是palb2；和所述至少一种dna损伤修复基因突变是rad51c。

16、在本发明的一个实施方案中，所述个体是未经治疗的。

17、在本发明的一个实施方案中，所述组合疗法是用于转移性去势敏感性前列腺癌的一线治疗。

18、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是他拉唑帕尼甲苯磺酸盐。

19、在本发明的一个实施方案中，所述抗雄激素或其药学上可接受的盐是雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。

20、在本发明的一个实施方案中，所述抗雄激素选自：

21、醋酸阿比特龙；

22、恩杂鲁胺；

23、n-去甲基恩杂鲁胺(n-desmethyl enzalutamide)；

24、达罗他胺(darolutamide)；和

25、阿帕鲁胺(apalutamide)；

26、或其药学上可接受的盐。

27、在本发明的一个实施方案中，所述抗雄激素是恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

28、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg或0.5mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

29、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

30、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.5mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

31、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg的日剂量给药。

32、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.5mg的日剂量给药。

33、在本发明的一个实施方案中，所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

34、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐各自的量加起来可有效治疗转移性去势敏感性前列腺癌。

35、在本发明的一个实施方案中，同时给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐。

36、在本发明的一个实施方案中，给药另外的抗癌剂。

37、在本发明的一个实施方案中，所述另外的抗癌剂选自：抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂和雄激素剥夺疗法。

38、在本发明一个实施方案中，所述个体是人。

39、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种dna损伤修复基因突变，所述方法包括向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

40、本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种dna损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

41、在本发明的一个实施方案中，所述至少一种dna损伤修复基因突变选自：atm、atr、brca1、brca2、cdk12、chek2、fanca、mlh1、mre11a、nbn、palb2和rad51c。

42、在本发明的一个实施方案中，所述个体是未经治疗的。

43、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是他拉唑帕尼甲苯磺酸盐。

44、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg或0.5mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

45、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

46、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.5mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

47、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg的日剂量给药。

48、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.5mg的日剂量给药。

49、在本发明的一个实施方案中，所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

50、在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐各自的量加起来可有效治疗转移性去势敏感性前列腺癌。

51、在本发明的一个实施方案中，同时给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐。

52、在本发明的一个实施方案中，给药另外的抗癌剂。

53、在本发明的一个实施方案中，所述另外的抗癌剂选自：抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂和雄激素剥夺疗法。

54、在发明的一个实施方案中，其中给药另外的抗癌剂并且所述另外的抗癌剂是雄激素剥夺疗法，所述雄激素剥夺疗法选自：促黄体生成素释放激素激动剂、促黄体生成素释放激素拮抗剂、促性腺激素释放激素激动剂、促性腺激素释放激素拮抗剂和双侧睾丸切除术。

55、在本发明一个实施方案中，所述个体是人。