一种头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法

本发明具体涉及一种头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法，涉及药物合成领域。

背景技术：

1、近年来，耐多药的革兰阴性菌引起的感染，特别是在医院环境中，每年导致数千人死亡，美国和欧洲死于抗生素耐药感染的每年都有5万多人，是医学界当时相当关注的问题。根据调查声明，如果不尽快研究抑制抗生素的耐药性，那么从2050年起死于抗生素药物耐药性每年将会有上万人，全球经济为损失上亿美元。对于多重耐药的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等的在全球范围内不断扩大威胁。人类细菌病原体及其对抗生素的耐药性的进化一直是一个持续的过程，大多数可用的抗生素都无法抵抗，对于多重耐药革兰阴性菌引起的感染，现在还没有针对性强的治疗药物。因此，迫切需要新的、高效的抗多重耐药革兰氏阴性菌药物。头孢地尔的成功上市为解决抗生素耐药性的问题提供了一种有效的方案。

2、原研专利中以以2-氯-3,4-二羟基苯甲醛和4-甲氧基氯苄为原料，加入碳酸钾和碘化钾，加热反应；反应完毕后，降至室温，用水和四氢呋喃萃取，并用异丙醇重结晶。该工艺得到的产品纯度高，但后处理操作繁杂，产品在异丙醇中有溶解，收率低。

3、许精精在论文中以2-氯-3,4-二羟基苯甲醛和4-甲氧基氯苄为原料，加入碳酸钾和碘化钠，加热反应；后处理时要经过dmf减压蒸馏出来，再经过分液萃取，洗涤有机相，干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到浓缩液，再将异丙醇加入上述的浓缩液中以得到沉淀物，减压抽滤，用异丙醇少量多次洗涤滤饼，真空干燥，产率86.2％，该工艺产率高，但后处理复杂，dmf难除去。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术上的不足，提出的解决的问题在于是以2-氯-3,4-二羟基苯甲醛和4-甲氧基氯苄为原料，以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，在催化剂和碱的作用下，加热反应得到产品2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛。为解决上述问题本发明的技术方案为：

2、以2-氯-3,4-二羟基苯甲醛和4-甲氧基氯苄为原料，以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，在催化剂和碱的作用下，加热反应；反应结束后，向反应液中滴加热水，析出固体，抽滤，将抽滤出的固体水洗、干燥，得产品2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛。

3、所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、碘化钾、碘化钠中的一种，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.04。

4、所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛与碱的摩尔比为1:2.1～2.5。

5、所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，后处理时直接向反应液中滴加水。

6、所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，后处理时滴加热水的温度为55～65℃，滴加水的速度为3.0～6.0ml/min。

7、所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，后处理时搅拌速度为300～400r/min。

8、所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，后处理时所用水是dmf的2.2～2.5倍。

9、本发明有益效果：

10、而本发明属于绿色工艺合成，具有操作流程简单，产品提纯方便，得到的产品收率高，纯度高的优点，产品纯度达到99.1％，收率达到92.9％。

11、另外本发明操作简单，工艺条件常规，适合大规模工业化生产。

技术特征：

1.一种头孢地尔关键中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应方程式为：

2.如权利要求1所述的头孢地尔关键中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种，其中2-氯-3,4-二羟基苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.04。

3.如权利要求1所述的头孢地尔关键中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛与碱的摩尔比为1:2.1～2.5。

4.如权利要求1所述的头孢地尔关键中间体的合成方法，其特征在于，所述滴热水的温度为55～65℃，滴加热水的速度为3.0～6.0ml/min。

5.如权利要求1所述的头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法中，其特征在于，所述滴加热水过程中反应液的搅拌速度为300～400r/min。

6.如权利要求1所述的头孢地尔关键中间体的合成方法，其特征在于，所述所述反应液滴加热水体积是溶剂n,n-二甲基甲酰胺的2.2～2.5倍。

技术总结
本发明公开了一种头孢地尔关键中间体的合成方法，属于药物合成领域。具体合成方法以2‑氯‑3,4‑二羟基苯甲醛和4‑甲氧基氯苄为原料，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，在催化剂和碱的作用下，加热反应；反应结束后，向反应液中滴加热水，析出固体，抽滤，将抽滤出的固体水洗、干燥，得产品2‑氯‑3,4‑双((4‑甲氧基苄基)氧基)苯甲醛。本发明合成工艺绿色环保，操作流程简单，产品提纯简便，得到的产品收率和纯度高，测液相纯度达到99.4％，收率达到95.8％。

技术研发人员：高令峰,荣冉,张守成,孙旭,王磊,高广东,孙永睿,孙悦颖,卞辉海
受保护的技术使用者：济南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16