一种氟骨化醇22,23-双键杂质的制备方法与流程

本发明属于有机化学领域，涉及氟骨化醇22,23-双键杂质的制备方法。

背景技术：

0、技术背景

1、氟骨化醇（falecalcitriol），是由大正（taisho）、kissei和大日本住友（dainippon sumitomo）联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素d而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。其结构式如下：

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3、在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。

4、根据在原研药物上市国家日本药品登记表文件（if文件）中第iv部分第五条的描述，氟骨化醇22,23-双键杂质作为可能混入的污染物（杂质）之一，被着重列出明示。根据我们的研究，氟骨化醇22,23-双键杂质汇聚法制备氟骨化醇的工艺杂质，由氟骨化醇起始物料cd环中的22,23-双键-cd环杂质引入，是氟骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。但是氟骨化醇22,23-双键杂质的合成方法尚无文献报道，目前制备氟骨化醇22,23-双键杂质的方法是从api中通过制备液相进行分离，由于氟骨化醇22,23-双键杂质在api中的含量很低，所以制备氟骨化醇原料药质量标准研究所需的杂质对照品难度极大，成本极高。

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技术实现思路

1、为满足氟骨化醇原料药质量标准建立时对氟骨化醇的22,23-双键杂质的需要，本发明提供了一种氟骨化醇22,23-双键杂质定向合成的方法，为药品研发提供必需的标准品，同时大幅降低了制备该杂质的研发成本。

2、本发明氟骨化醇22,23-双键杂质的制备方法（式1），包括如下步骤：

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4、步骤一：化合物1在有机溶剂一中与酸性试剂反应脱保护得到化合物2；

5、将化合物1溶于有机溶剂一中，添加酸的水溶液，25~60℃搅拌8~24h，经碳酸氢钠水溶液淬灭、萃取、水洗、干燥和纯化等操作，得到化合物3。

6、步骤一中，酸可为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸等，优选20%盐酸水溶液，其摩尔用量可为化合物3的5~30倍，优选20倍当量；有机溶剂一可为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲醇和四氢呋喃混合溶液。

7、步骤二：化合物2在有机溶剂二中与氧化剂反应得到化合物3；

8、将化合物2溶于有机溶剂二中，添加氧化剂，在25~30℃下搅拌反应3~6h，经过滤、纯化等操作得到化合物3；

9、步骤二中，氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐（pdc）中的一种或多种，更优选为pdc，摩尔投料比为化合物1的1.5~5倍，优选2.5倍；有机溶剂二可为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃（thf）、二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷。

10、步骤三：化合物3在有机溶剂三中于碱性条件下与硅烷保护基试剂反应得到化合物4。

11、将化合物3溶于有机溶剂三中，添加有机碱试剂，氮气保护下降温至0~10℃，缓慢添加硅烷保护基试剂或硅烷保护基的溶剂三的溶液，于20~50℃反应2-12h，反应完成后以溶剂二稀释，以2%盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、水依次洗涤，纯化得到化合物4。

12、步骤三中，当保护基r1为三甲基硅基（tms）时，所用硅烷保护基试剂可为三甲基氯硅烷（tmscl）或三氟甲磺酸三甲基硅酯（tmsotf），优选tmscl，摩尔投料比为化合物3的1.1~20倍，优选6倍；所用有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺（dipea）、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）、氢化钠（nah）、4-二甲基氨基吡啶（dmap）中的一种或多种，优选咪唑，摩尔投料比为化合物3的1.2~30倍，优选9倍；有机溶剂三可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、thf、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度优选25~30℃。

13、步骤三中，当保护基r1为三乙基硅基（tes）时，所用硅烷保护基试剂可为三乙基氯硅烷（tescl）或三氟甲磺酸三乙基硅酯（tesotf），优选tescl，摩尔投料比为化合物3的1.1~20倍，优选4倍；所用有机碱为三乙胺、dipea、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、dbu、nah、dmap中的一种或多种，优选三乙胺，摩尔投料比为化合物3的1.2~30倍，优选6倍；有机溶剂三可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、dmf、thf、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度优选25~30℃。

14、步骤三中，当保护基r1为叔丁基二甲基硅基（tbdms）时，所用硅烷保护基试剂可为叔丁基二甲基氯硅烷（tbdmscl）或三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（tbdmsotf），优选tbdmscl，摩尔投料比为化合物3的1.1~20倍，优选4倍；所用有机碱为三乙胺、dipea、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、dbu、nah、dmap中的一种或多种，优选三乙胺，摩尔投料比为化合物3的1.2~30倍，优选6倍；有机溶剂三可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、dmf、thf、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度优选35~40℃。

15、步骤三中，当保护基r1为叔丁基二苯基硅基（tbdps）时，所用硅烷保护基试剂可为叔丁基二苯基氯硅烷（tbdpscl）或三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯（tbdpsotf），优选tbdpsotf，摩尔投料比为化合物3的1.1~20倍，优选6倍；所用有机碱为三乙胺、dipea、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、dbu、nah、dmap中的一种或多种，优选dipea，摩尔投料比为化合物3的1.2~30倍，优选9倍；有机溶剂三可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、dmf、thf、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度优选35~40℃。

16、步骤三中，当保护基r1为三异丙基硅基（tips）时，所用硅烷保护基试剂可为三异丙基氯硅烷（tipscl）或三氟甲磺酸三异丙基硅酯（tipsotf），优选tipsotf，摩尔投料比为化合物3的1.1~20倍，优选6倍；所用有机碱为三乙胺、dipea、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、dbu、nah、dmap中的一种或多种，优选2,6-二甲基吡啶，摩尔投料比为化合物3的1.2~30倍，优选9倍；有机溶剂三可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、dmf、thf、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度优选35~40℃。

17、步骤三中，硅烷保护基r1更优选tes。

18、步骤四：化合物4在有机溶剂四中于碱性条件下与化合物7发生偶联反应得到化合物5。

19、氮气保护下将化合物7以溶剂四溶解，降温至-80~-40℃，添加有机金属碱试剂，添加化合物4的溶剂四溶液，于-80~-40℃反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯（ea）萃取，水洗，干燥，纯化得到化合物5。

20、步骤四中，化合物4、化合物7和碱的摩尔比为1:(1.1~2):(1.1~3)，优选1:1.5:3；其中碱可为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂等，优选正丁基锂；有机溶剂四可为无水thf、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中一种或多种，优选无水thf；反应温度为-80℃~-40℃，优选-75℃~-70℃。

21、步骤五：化合物5在有机溶剂五中于酸性条件下或在含氟离子试剂的条件下脱保护得到化合物6。

22、将化合物5溶于有机溶剂五中，添加酸或酸的水溶液，或含氟离子试剂，25~60℃搅拌12~36h，经后处理和纯化等操作，得到化合物6氟骨化醇22,23-双键杂质。

23、步骤五中，脱保护反应可在硫酸、氢氟酸、盐酸等酸存在的条件下，或在四丁基氟化铵（tbaf）、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂存在的条件下进行，优选tbaf，摩尔投料比为化合物5的5~50倍，优选15倍；有机溶剂五可为甲醇、乙醇、thf、乙腈、二氯甲烷、ea中的一种或多种，优选thf，反应温度优选25~30℃。

24、本发明的创新点在于：公开了一种新的氟骨化醇22,23-双键杂质的合成方法，该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，五步反应总收率在70%以上，大幅降低了制备该杂质的研发成本。